Luật Kép Tái sinh Mô — 30 Năm mRNA: Làm thế nào các loại thuốc cứu mạng được nhà nước quản lý

Katalin Karikó (Katalin Karikó) và Drew Weissman (Drew Weissman) nhận Huy chương Khoa học Sự sống ngày 16 tháng 6 năm 2022. Một năm sau, cả hai cùng nhận Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học. Photo: Thorne Media. CC BY 3.0 via Wikimedia Commons.

Mở đầu: 93 Triệu Liều Vào Lúc Bình Minh, cùng một Người Phụ Nữ Từng Bị Đuổi Năm Lần

Ngày 2 tháng 9 năm 2021, lúc 7 giờ sáng, một máy bay chở 93 triệu liều vaccine BNT hạ cánh sân bay quốc tế Đào Viên¹. Sau bốn tháng liên tiếp có ca lây nhiễm trong nước, cảnh báo cấp 3 tại hai thành phố Đài Bắc, và hơn 500 người tử vong, lô vaccine mRNA thứ nhất được mua bán dân sự cuối cùng cũng đã tới vào sáng hôm đó².

Ngày hôm đó, cộng đồng trực tuyến Đài Loan hoàn toàn vui mừng, nhưng rất ít người biết: chất lỏng mà họ sắp tiêm vào cánh tay của mình, đằng sau nó là ba mươi năm ngoan cường của một nữ nhà khoa học di cư từ Hungary³. Katalin Karikó bị hạ chức tại Đại học Pennsylvania, phòng nghiên cứu bị đóng cửa, đơn xin tài trợ bị từ chối liên tiếp, được đồng nghiệp gọi với biệt danh "cô gái điên về mRNA". Bà nhận được Giải Nobel vào tháng 10 năm 2023. Cách đó là 26 năm kể từ lần đầu tiên bà nói chuyện với Weissman bên một cây máy photocopy năm 1997.

Khoảng thời gian tương tự, ở Đài Loan thì có một nhóm người khác đang xử lý một loại thuốc cứu mạng khác. Họ ở trong các phòng sạch ở một góc nào đó của công viên khoa học, toàn bộ trang bị bảo vệ, bước qua các cầu thang vùng đệm, cầm dụng cụ hút hạn để thay thế môi trường nuôi cấy tế bào. Vào ngày 4 tháng 6 năm 2024, khi cái búa của Viện Lập pháp gõ xuống để thông qua Luật Tái sinh Mô và Sắc lệnh Thuốc Tái sinh Mô⁴, những tế bào trong tay họ, ý nghĩa chuyển từ một "thử nghiệm đặc biệt" giữa bác sĩ và bệnh nhân thành một "sản phẩm chính xác" được nhà nước quản lý chính thức.

Hai loại thuốc cứu mạng (tế bào và phân tử), loại trước đòi hỏi nhà máy phải tuân thủ tiêu chuẩn PIC/S GMP, loại sau phụ thuộc vào một sửa đổi bazơ mà một nhà khoa học đã bị toàn bộ thế giới bác bỏ trong 30 năm⁵. Nhà nước quản lý khoa học tiền biên như thế nào? Đây là một câu chuyện song song.

Tổng quát 30 giây: Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2023 trao cho hai nhà nghiên cứu cốt lõi của vaccine mRNA, Katalin Karikó (Katalin Karikó) và Drew Weissman (Drew Weissman). Karikó di cư tới Mỹ năm 1985, bị Đại học Pennsylvania hạ chức năm 1995, phòng nghiên cứu bị đóng cửa năm 2013, cho tới năm 2020 khi vaccine mRNA COVID-19 trở thành giải pháp toàn cầu thì bà mới được cộng đồng chú ý³. Trên cùng một dòng thời gian, Đài Loan bùng phát ca lây nhiễm địa phương tháng 5 năm 2021, khu vực tư nhân + doanh nghiệp liên hợp mua BNT, ngày 2 tháng 9 lô đầu tiên 93 triệu liều tới Đài¹; cùng năm đó, vaccine tự chế cao cấp của Đài Loan thông qua EUA với "cầu nối miễn dịch", con đường kỹ thuật là protein đơn vị phụ chứ không phải mRNA⁶. Ngày 4 tháng 6 năm 2024, Viện Lập pháp ba lần đọc thông qua Luật Tái sinh Mô và Sắc lệnh Thuốc Tái sinh Mô (luật kép), liệu pháp tế bào Đài Loan bước từ thử nghiệm đặc biệt vào hệ thống pháp luật quốc gia⁴. Bài viết này song song với "tế bào vs phân tử", xem hai loại thuốc cứu mạng được nhà nước quản lý như thế nào.

Năm Phút Bên Cây Máy Photocopy

Năm 1997, phía trước một cây máy photocopy ở tầng hai tòa nhà Y khoa Đại học Pennsylvania, hai người đang tranh chấp việc sử dụng.

"Người phụ nữ với vóc dáng cao, tính cách vui vẻ sáng sủa đã bưng ra olive, đang chờ đáp lại, nhưng người đàn ông lạnh lùng nói: 'Nếu bạn thành công, tôi sẽ thử thử.'" Đây là cách PanSci mô tả lại cảnh hai người lần đầu gặp mặt³. Người phụ nữ là Karikó. Bà vừa bị trường hạ chức, chồng bị mắc kẹt ở Hungary do vấn đề visa trong vài tháng, bản thân bà được chẩn đoán khối u cần phẫu thuật. Người đàn ông là Weissman. Anh vừa mới từ phòng thí nghiệm của Anthony Fauci tại Viện Y tế Quốc gia Mỹ chuyển tới, đang nghiên cứu vaccine HIV, cần một công cụ có thể mang theo thiết kế kháng nguyên, và mRNA chính xác là thứ đó.

📝 Ghi chú curators: Cuộc gặp gỡ năm 1997 này không có khoảnh khắc "thiên tài gặp gỡ thiên tài" như trong phim. Hai người xã hội biên tập gặp nhau ngẫu nhiên phía trước một thiết bị công cộng. Weissman sau này nói: "I had always wanted to try mRNA", và bên máy photocopy chính xác có người nói cô ấy sẽ làm mRNA⁷. Một nữ nhà khoa học xã hội vụng về cộng với một nhà miễn dịch học lạnh lùng, hai "nhánh cây chim đơn độc" bắt đầu hợp tác chính thức năm 1998.

Lúc đó Karikó đã ở Đại học Pennsylvania 8 năm. Năm 1989 khi gia nhập, bà là trợ lý giáo sư nghiên cứu (Research Assistant Professor), đối tác hợp tác là bác sĩ tim mạch Elliot Barnathan⁸. Năm 1995 bà nhận được một tối hậu thư: rời đi, hoặc chấp nhận bị giáng chức. Bà chọn lựa chọn thứ hai, chức danh thay thành "Cựu nhà điều tra Nghiên cứu Cao cấp" (Senior Research Investigator), "tại sao không ai từng đảm nhận trước? Bởi vì không ai bị đuổi việc hiện tại mà vẫn sẵn sàng ở lại Đại học Pennsylvania, bà là người đầu tiên"³.

Giáng chức đem lại cái gì? Con gái bà có thể dùng tư cách nhân viên đại học Pennsylvania để được giảm học phí. Giá cả là "Cô gái điên về mRNA đó sắp tới à?" biệt danh này.

Tại Sao Các Chú Chuột Luôn Chết

Hướng đầu tiên của sự hợp tác là vaccine HIV. Khi Weissman tiêm mRNA tổng hợp nhân tạo vào cơ thể chú chuột, anh phát hiện ra một điều không thể giải thích được: chú chuột liên tục bị bệnh, thậm chí tử vong, phản ứng miễn dịch mạnh đến nỗi nó tiêu diệt chính bản thân³.

Nếu chính tiêm mRNA đã gây ra bão miễn dịch gây tử vong, con đường kỹ thuật này cơ bản là vô cứu. Nhưng họ không từ bỏ, thay vào đó họ nghĩ tới một hướng kỳ lạ: bản thân tế bào cũng tạo mRNA mỗi ngày, tại sao nó không kích hoạt phản ứng miễn dịch?

Sự quan sát quan trọng là tRNA (transfer RNA). Chú chuột được tiêm tRNA không chết. Sự khác biệt lớn nhất giữa tRNA và các RNA khác là có rất nhiều "sửa đổi bazơ" (nucleoside base modifications). Liệu hệ thống miễn dịch có thực sự xác định kẻ thù bằng "có hay không có sửa đổi" không?

Karikó có kỹ thuật tổng hợp sửa đổi RNA rất tốt. Cuối cùng họ phát hiện: nếu thay thế uracil nucleoside "U" trong phân tử RNA thành pseudouridine "ψ" (pseudouridine), nó có thể vượt qua phản ứng miễn dịch, đồng thời cho phép tế bào dịch mRNA thành protein một cách suôn sẻ³⁹. Năm 2005, họ áp dụng phương pháp này lên khỉ thành công⁹, và công bố bài báo đột phá trên tạp chí Immunity: Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA⁹.

💡 Bạn có biết: RNA của virus thường không trải qua sửa đổi, vì vậy hệ thống miễn dịch nhìn thấy "RNA chưa được sửa đổi" sẽ coi đó là xâm nhập ngoài cuộc tấn công; mRNA được sửa đổi với đủ pseudouridine có thể "lừa" tế bào, cho phép tế bào chính thức trở thành một nhà máy tạo protein chỉ định của bạn. Cơ chế này biến mRNA từ "chất độc sẽ giết chết chú chuột" thành "hướng dẫn có thể chỉ đạo tế bào tạo protein", đặc biệt, nguyên lý cốt lõi của vaccine mRNA COVID-19 sau đó chính là điều này.

Sau khi bài báo được công bố, họ tưởng thế giới sắp thay đổi. Không. Hầu hết các nhà khoa học vẫn nghi ngờ ứng dụng mRNA: quá không ổn định, khó sản xuất hàng loạt, phân hủy quá nhanh trong cơ thể. "Những phát hiện lớn lao của hai người như thể bị cả thế giới lãng quên"³.

2013: Ngày Phòng Nghiên Cứu Bị Đóng Cửa

Đầu năm 2013, Karikó trở về từ hội thảo tại Nhật Bản, phát hiện ra ngay cả phòng nghiên cứu riêng của mình cũng bị đóng cửa, dành cho một nhà nghiên cứu khác³.

Cũng trong năm này, bà đi tới Mainz (Mainz) ở Đức, gặp mặt người sáng lập BioNTech Uğur Şahin. Sau khi Şahin mời bà phát biểu, anh trực tiếp mời gọi bà. Karikó đồng ý, vị trí là Phó Chủ tịch Cấp cao (Senior Vice President), giữ lại địa vị giáo sư kiêm giáo viên tại Đại học Pennsylvania¹⁰.

"Năm 2013 đó, BNT vẫn là một công ty công nghệ sinh học nhỏ không có trang web, quyết định của Karikó vì vậy bị các quản lý trường chế nhạo"³.

📝 Ghi chú curators: Năm Karikó gia nhập BioNTech, ý kiến chủ lưu của giới học thuật vẫn cho rằng mRNA không có triển vọng lâm sàng. Một phó giáo sư từ một trường y khoa hàng đầu Mỹ, chạy tới một công ty công nghệ sinh học nhỏ Đức thậm chí không có trang web, trông giống như tự hủy hoại sự nghiệp. Bảy năm sau, công ty "không có trang web" này đã hợp tác với Pfizer để làm ra vaccine mRNA đầu tiên thế giới nhận được EUA của FDA. Cuộc cược của bà đã thắng, thời điểm chính xác bằng lúc quản lý trường chế nhạo bà trong cùng một buổi chiều.

Và trước đó, năm 2010, Derrick Rossi từ Đại học Stanford và Luigi Warren đã im lặng sử dụng công nghệ mRNA sửa đổi của Karikó và Weissman, biến những tế bào da thành tế bào gốc đa năng¹¹. Cùng năm Rossi thành lập một công ty, tiền thân của những gì mọi người sau này biết đến dưới tên Moderna Therapeutics (Moderna Therapeutics).

Hai dòng chỉ dẫn bị chôn vùi 13 năm, một dòng để lại ở phòng nghiên cứu Đại học Pennsylvania bị đóng cửa, một dòng ẩn ở văn phòng BNT không có trang web. Không ai biết chúng sẽ kết nối vào tháng 12 năm 2019 trong cơn đại dịch COVID-19.

66 Ngày Từ Trình Tự Gene Tới Liều Đầu Tiên

Ngày 1 tháng 12 năm 2019, Vũ Hán Trung Quốc phát hiện những ca viêm phổi bí ẩn đầu tiên. Ngày 5 tháng 1 năm 2020, trình tự bộ gen toàn bộ virus SARS-CoV-2 được công khai với toàn bộ thế giới¹².

Trình tự thời gian tiếp theo nén lại với tốc độ không thể tin được:

• Ngày 25 tháng 1: Tổng Giám đốc Moderna Stéphane Bancel nói chuyện với Anthony Fauci
• Cuối tháng 2: Moderna hoàn tất thử nghiệm trên động vật của vaccine ứng cử mRNA-1273
• Ngày 16 tháng 3: Người tham gia nghiên cứu lâm sàng đầu tiên bắt đầu được tiêm mRNA-1273 (chỉ 66 ngày từ khi giải mã virus tới tiêm vào cơ thể người)³
• Ngày 11 tháng 12: FDA cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA) cho BNT162b2 của Pfizer-BioNTech, đây là vaccine mRNA đầu tiên thế giới nhận được EUA từ Mỹ¹³
• Ngày 18 tháng 12: FDA cấp EUA cho mRNA-1273 của Moderna

Từ năm 1997 năm phút bên cây máy photocopy, cho tới năm 2020 liều mRNA vaccine đầu tiên được tiêm vào cánh tay con người, là 23 năm. Từ ngày 2013 bà bị chế nhạo, cho tới năm 2020 BioNTech và Pfizer tạo ra vaccine mRNA đầu tiên thế giới, là 7 năm. Một công nghệ mà giới học thuật bác bỏ ba mươi năm, bị một đại dịch toàn cầu ép buộc vào trung tâm của lịch sử y tế nhân loại.

⚠️ Quan điểm gây tranh cãi: Cả Moderna và BioNTech đều chưa hoàn thành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba truyền thống khi vào EUA năm 2020, điều này một thời từng gây ra tranh cãi toàn cầu về an toàn vaccine. Những người phê bình chỉ ra rằng cơ chế giấy phép khẩn cấp đã hy sinh dữ liệu an toàn dài hạn; những người ủng hộ chỉ ra rằng nền tảng mRNA kể từ bài báo năm 2005 đã tích lũy gần 15 năm nghiên cứu cơ bản, và giai đoạn ba tiếp tục theo dõi song song. Việc mua BNT năm 2021 của Đài Loan và tranh cãi EUA cao cấp, chính là một nhánh của tranh cãi toàn cầu này địa phương hóa trong Đài Loan.

Từ Nước Tiên Phong Phòng Chống Dịch Đến Đảo Xếp Hàng Chờ Vaccine

Ngày 11 tháng 5 năm 2021, giá trị tái tạo hiệu quả (Rt) của các ca COVID-19 địa phương ở Đài Loan bắt đầu tăng vọt. Ngày 15 tháng 5, các ca mới địa phương ngày hôm đó là 180 ca, hai thành phố Đài Bắc được nâng lên cảnh báo cấp 3. Ngày 19 tháng 5, tình hình dịch bệnh toàn quốc được nâng lên cấp độ ba, các trường học ở tất cả các cấp đóng cửa¹⁴.

Trước đó cả một năm, Đài Loan là "nước tiên phong phòng chống dịch" trong mắt các phương tiện truyền thông quốc tế, toàn bộ năm 2020 tử vong địa phương cộng với nước ngoài là 7 người. Sau đó trong mười bốn ngày, nước tiên phong này trở thành một đảo xếp hàng chờ vaccine.

Ngày 23 tháng 5, người sáng lập Foxconn Quách Đài Minh công khai đề xuất một kế hoạch tặng vaccine BNT với các cơ quan có liên quan¹⁵. Ngày 1 tháng 6, Foxconn/Quỹ Vĩnh Linh nộp đơn với Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm. Ngày 18 tháng 6, Viện Hành pháp cuối cùng công bố ủy quyền: "Chính phủ sẽ gửi công văn ủy quyền đồng ý với Công ty Sản xuất Bán dẫn Đài Loan và Quỹ Vĩnh Linh/Foxconn, trực tiếp trao đổi với nhà sản xuất gốc hoặc đại lý của họ để mua mỗi công ty 5 triệu liều vaccine BNT được sản xuất bởi nhà máy gốc Đức, và trực tiếp gửi từ nhà sản xuất tới Đài Loan để tặng cho chính phủ"¹⁶.

📝 Ghi chú curators: Mua vaccine dân sự trong năm đó là một sự kiện chính trị bất thường. Việc mua vaccine của Đài Loan ban đầu được dẫn dắt bởi Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật; vào năm 2021 do bị chặn mua hàng quốc tế, Viện Hành pháp mở ra một không gian, ba bên Công ty Sản xuất Bán dẫn Đài Loan, Foxconn/Quỹ Vĩnh Linh, và Tứ Ân Đệ tử cùng tặng, thay vì 15 triệu liều. "Đối với những tổ chức dân sự tặng vaccine, trong phạm vi được phép bởi pháp luật, chính phủ lạc quan mà hỗ trợ, tuyệt đối sẽ không có bất kỳ chặn trở nào", Phát ngôn viên Viện Hành pháp La Bĩnh Thành thốt ra câu đó, bây giờ đọc lại vẫn có thể cảm nhận được căng thẳng của dòng thời gian lúc đó¹⁶.

Ngày 26 tháng 6, Công ty Sản xuất Bán dẫn Đài Loan và Foxconn hoàn thành ký kết văn bản pháp luật¹⁷. Ngày 12 tháng 7, Quỹ Vĩnh Linh/Foxconn hoàn thành ký hợp đồng mua, Foxconn chịu trách nhiệm 105 triệu đô la Mỹ, Quỹ Vĩnh Linh chi trả 70 triệu đô la Mỹ, tổng cộng khoảng 175 triệu đô la Mỹ (tương đương khoảng 49,9 tỷ đô la Đài Loan). Đầu tháng 8, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp cho vaccine BNT. Ngày 2 tháng 9 lúc 7 giờ sáng, lô đầu tiên 93 triệu liều hạ cánh sân bay Đào Viên¹.

Từ ngày 23 tháng 5 đề xuất tới ngày 2 tháng 9 giao hàng, chính xác là 102 ngày.

Trong 102 ngày đó, cùng lúc, nền tảng mRNA tự chế của Đài Loan vẫn chưa hình thành.

Liều Cao Cấp, cùng Một Lựa Chọn Không Được Thực Hiện

Ngày 19 tháng 7 năm 2021, Trung tâm Chỉ huy Phòng chống Dịch bệnh Đài Loan công bố vaccine cao cấp MVC COVID-19 đã thông qua xem xét EUA của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm¹⁸. Cao cấp là vaccine protein đơn vị phụ (subunit protein vaccine), con đường kỹ thuật hoàn toàn khác với mRNA — nó không tiêm mRNA vào tế bào để yêu cầu tế bào tạo protein, mà trực tiếp tổng hợp một đoạn spike protein của virus, cộng với chất bổ sung sau đó tiêm.

Ngày 23 tháng 8, Tổng thống Thái Anh Văn đến Nhà hát Thể dục Trường Y Đại học Đài Bắc để tiêm liều đầu tiên vaccine cao cấp, được Đài Loan Công khai (công khai truyền trực tiếp từ Phủ Tổng thống). "Bây giờ tinh thần rất tốt, muốn tiếp tục công việc cả ngày" "Không đau", đây là bài đăng Facebook của bà sau khi tiêm¹⁹.

Cao cấp sử dụng phương pháp "cầu nối miễn dịch" (Immunobridging) để thông qua EUA: bỏ qua giai đoạn ba thử nghiệm lâm sàng, dựa trên "dữ liệu kháng thể trung hòa không kém hơn những người Đài Loan tiêm vaccine AZ" hai tiêu chí lớn là cơ sở phê chuẩn⁶. Điều này vào lúc đó gây ra tranh cãi ở hai cấp độ: (1) Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm bị cáo buộc thay thế các ủy viên xem xét trong kỳ xem xét; (2) Tại sao vaccine tự chế của Đài Loan lại đi theo con đường protein đơn vị phụ chứ không phải mRNA?

⚠️ Quan điểm gây tranh cãi: Lựa chọn của cao cấp về bản chất là thực tế kỹ thuật. Đài Loan năm 2020 không có nền tảng mRNA cấp sản xuất hàng loạt, nền tảng phát triển vaccine và thuốc mRNA của Viện Nghiên cứu Quốc gia cho tới năm 2021 mới công bố hợp tác chung với Công ty dược phẩm Bắc Cực tại Triển lãm Công nghệ Sinh học Châu Á²⁰, mục tiêu lúc đó là ký hợp đồng chế biến và chuyển giao công nghệ chứ không phải nghiên cứu tự chủ. Nói cách khác, lựa chọn protein đơn vị phụ của Đài Loan không phải ưu tiên giá trị, mà là từ công cụ duy nhất có sẵn trong tay để làm ra một ứng cử viên EUA trong sáu tháng. Cho đến năm 2026, vaccine COVID-19 cao cấp mới dừng sản xuất sau khi EUA hết hạn vì chưa hoàn thành thử nghiệm giai đoạn ba, công ty chuyển sang các dòng sản phẩm khác như vaccine bệnh viêm dạ dày ruột. Khả năng tự chủ mRNA của Đài Loan (cho tới khi đại dịch tiếp theo tới) vẫn đang ở giai đoạn bổ khuyết.

Nhìn Từ Phòng Sạch, Thấy Phép Lạ Được Pháp Luật Hóa

Thời gian cắt ngược sang dòng thời gian khác của Đài Loan.

Khi vaccine mRNA năm 2021 đi qua chuỗi cung ứng toàn cầu để vào cánh tay Đài Loan, một nhóm người khác đang làm việc trên một thứ gì đó mà trông giống như không liên quan gì đến "phân tử" cả. Họ nuôi cấy là những tế bào sống — tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân, tế bào gốc của người hiến tặng, hoặc CAR-T được mở rộng trong phòng thí nghiệm ba tuần.

Ở một góc nào đó của công viên khoa học, một nhóm người đang được trang bị đầy đủ. Mặc quần áo sạch toàn bộ, đeo bao tay kép, mặc kính bảo vệ, cuối cùng bước qua cầu thang vùng đệm. Đây là nơi chuẩn bị tế bào độ sạch rất cao, không khí được trao đổi hàng trăm lần một giờ, bộ lọc lọc bỏ 99,97% các hạt nhỏ. Ở đây, cảm giác về sự lưu động của thời gian là chậm, chỉ có tiếng gầm rì thấp tần của bộ lọc HEPA, nhắc nhở chúng ta rằng chúng ta đang ở trong một vương quốc sạch sẽ cô lập với thế giới bên ngoài.

Ngày 4 tháng 6 năm 2024, khi cái búa của Viện Lập pháp gõ xuống để thông qua Luật Tái sinh Mô và Sắc lệnh Thuốc Tái sinh Mô (gọi chung là "Luật Kép Tái sinh Mô")⁴, chúng tôi trong phòng sạch vẫn cầm dụng cụ hút (Pipette), chính xác từ từ thay thế môi trường nuôi cấy. Nhưng vào lúc đó, tube tế bào trong tay chúng tôi, ý nghĩa đã được viết lại hoàn toàn: từ một "thử nghiệm đặc biệt" giữa bác sĩ và bệnh nhân, thành một "sản phẩm chính xác" được nhà nước pháp luật hóa chính thức quản lý, có tiềm năng công nghiệp hóa.

Đây là một cuộc hành trình dài về "sự tin tưởng".

Cấu trúc phân tử của mRNA (Axit ribonucleic thông tin). Phát hiện cốt lõi của bài báo năm 2005 của Karikó và Weissman: thay đổi uracil nucleoside "U" trên RNA thành pseudouridine "ψ", có thể vượt qua nhận dạng của hệ thống miễn dịch, đồng thời cho phép tế bào dịch thành protein bình thường. Image: Daylite. Public Domain via Wikimedia Commons.

"Thời tiền sử" của Khu vực Xám

Trước khi luật kép được thông qua, liệu pháp tái sinh mô của Đài Loan trải qua một "thời tiền sử" kéo dài.

Sớm, nhiều bệnh nhân vì hy vọng cuối cùng phải vượt biển tới Nhật Bản hoặc Ukraine, trả hàng triệu đô la Đài Loan để nhận liệu pháp tế bào không rõ ràng. Trong nước có nhiều phòng khám nằm ở biên giới pháp luật, thực hiện các hoạt động tế bào trong môi trường thiếu giám sát tiêu chuẩn hóa. Đó là một thời đại khi "cứu mạng" và "cờ bạc" chỉ cách nhau một đường.

Năm 2018, Bộ Y tế và Phúc lợi công bố Thể lệ về Thực hiện hoặc Sử dụng Các Kỹ thuật Y tế, Kiểm tra và Thẩm định Thiết bị Y tế Đặc thù (gọi tắt Thể lệ Quản lý Đặc thù), lần đầu tiên mở cửa cho liệu pháp tế bào²¹. Nó cho phép bệnh viện dưới những điều kiện nhất định, xin phép về kỹ thuật liệu pháp tế bào nhắm tới ung thư hoặc sửa chữa các mô. Nhưng dưới khung của Thể lệ Quản lý Đặc thù, tế bào được xem như một "kỹ thuật" chứ không phải "sản phẩm", có ý nghĩa rằng mỗi một đơn thuốc của mỗi bác sĩ là một trường hợp riêng, khó quy mô hóa. Đối với nhân viên chuẩn bị, họ như những "thợ thủ công" chính xác, bảo vệ từng mẫu bệnh nhân, nhưng không thể biến kinh nghiệm thành công thành các loại thuốc có tính thường quy có thể mang lợi ích cho công chúng.

Phân Tích Luật Kép: "Kỹ Thuật" và "Chế Phẩm" Của Hai Đường Ray

Luật Kép được thông qua năm 2024, chiến lược cốt lõi nằm ở "Hệ thống Hai Đường Ray". Đây là một đảo chiều lớn trong lịch sử luật y tế của quốc gia.

Luật Tái sinh Mô chủ yếu quy định các cơ sở y tế, trao quyền cho bác sĩ khi đối mặt với bệnh nhân nguy kịch, có thể thực hiện kỹ thuật liệu pháp tái sinh mô theo luật; quan trọng hơn là, nó định nghĩa vị thế pháp lý của "nơi chuẩn bị tế bào". Trước đây phòng thí nghiệm có thể thuộc về bệnh viện hoặc ký hợp đồng với công ty công nghệ sinh học, trách nhiệm mơ hồ; bây giờ, luật pháp rõ ràng yêu cầu nơi này phải được phê chuẩn, và chỉ định một bác sĩ chuyên trách chịu trách nhiệm giám sát.

Sắc lệnh Thuốc Tái sinh Mô là chìa khóa để xem tế bào như là "thuốc". Khi một liệu pháp được chứng minh là hiệu quả, muốn quảng bá ra thế giới, nó phải trở thành "chế phẩm". Sắc lệnh này tham chiếu tới các tiêu chuẩn dược học quốc tế cao nhất như PIC/S GMP, để những chế phẩm tế bào được sản xuất tại Đài Loan có "giấy thông hành" xuất khẩu quốc tế²².

📝 Ghi chú curators: Xử lý tách rời của luật kép, giải quyết mâu thuẫn giữa "cứu mạng phải nhanh" và "thuốc phải nghiêm khắc". Một bên cho phép tính linh hoạt ở hiện trường y tế (cứu chữa khẩn cấp cho bệnh nhân đặc biệt), một bên lập chuẩn mực quốc tế để đưa lên thị trường thuốc. Điều này chính xác có thể đối chiếu với con đường mà nền tảng mRNA đã đi: vaccine mRNA từ EUA năm 2020 tới dần trở thành giấy phép thường xuyên, rồi mở rộng sang liệu pháp ung thư và bệnh hiếm, cũng là cùng một "trước tiên cho giấy thông hành có điều kiện, vừa sử dụng vừa kiểm chứng" triết lý quản lý. Không có chỗ nào khi bệnh không thể chờ đợi có được sự xa xỉ của "trước hết làm xong tất cả thử nghiệm giai đoạn ba rồi hãy dùng".

Quá Trình Là Sản Phẩm: Phiên Bản Tế Bào và mRNA Của Hai Loại

Như một nhân viên chuẩn bị tế bào, công việc hàng ngày của tôi không phải như phim ảnh với nước thuốc lấp lánh. Thứ thực sự chiếm phần lớn thời gian của tôi, là vô tận những SOP (Thủ tục Vận hành Chuẩn) và Kiểm chứng (Validation).

Rất nhiều người hỏi: "Tại sao tuân thủ lại quan trọng như vậy? Tế bào sinh sôi tốt không được à?"

Trong liệu pháp tái sinh mô, "Quá Trình Là Sản Phẩm" (The Process is the Product). Khác với những loại thuốc hóa học tổng hợp, tế bào là sống. Mỗi lô sản xuất, mỗi phản ứng của tế bào từ mỗi người hiến tặng đều khác nhau. Nếu không có kiểm soát GTP (Quy tắc Tốt cho Mô và Tế bào Người) hoặc GMP nghiêm khắc, bạn không thể đảm bảo rằng liều tế bào sản xuất hôm nay, với liều sản xuất ngày mai, có cùng hoạt tính chống ung thư.

Nguyên tắc này cũng áp dụng cho nền tảng mRNA, chỉ là dưới một dạng khác. Mỗi liều BNT162b2 hoặc mRNA-1273, yêu cầu của nó là độ chính xác của trình tự phân tử mRNA, phân bố kích thước của các hạt nano lipid (LNP), chuỗi lạnh từ nhà máy tới tay phải liên tục không bị ngắt. BNT sản xuất tại Mainz Đức gửi 93 triệu liều tới sân bay Đào Viên¹, yêu cầu của nó là chuỗi lạnh −70°C không bị ngắt ở bất kỳ điểm chuyển vận nào. Tế bào yêu cầu của nó là vô trùng không bị ngắt ở bất kỳ điểm chuyển petri nào. Hai "quá trình là sản phẩm", hai phòng sạch.

Biến Mất Của "Khu Vực Xám"

Dưới khung của luật kép, chúng tôi phải thực hiện lấy mẫu môi trường cực kỳ phức tạp. Kiểm tra bội khuẩn, giám sát hạt nhỏ, hiệu chỉnh nồng độ khí cacbonic, giám sát nhiệt độ, quản lý chất lượng sản phẩm, giám sát nhiễm khuẩn vi sinh vật. Chỉ cần một chỉ tiêu lệch khỏi quy tắc (Deviation), toàn bộ lô sản phẩm tế bào có thể phải loại bỏ.

Điều này đối với bệnh nhân là tàn nhẫn, họ có thể đã chờ ba tuần để chờ tế bào mở rộng hoàn tất. Nhưng đối với nhân viên chuẩn bị, đây chính là trọng lượng của tuân thủ. Luật kép cho chúng tôi quyền nói "không". Khi môi trường không đạt tiêu chuẩn, kiểm tra không hợp chuẩn, chúng tôi theo luật không thể gửi hàng. Lớp bảo vệ này, cuối cùng là bảo vệ sự an toàn của phần được tiêm vào cơ thể bệnh nhân.

Tâm Điểm Tấn Công: Tug-of-War của "Phê Chuẩn Có Điều Kiện" (Conditional Approval)

Trong quá trình lập pháp, tranh cãi dữ dội nhất là "Phê Chuẩn Có Điều Kiện" (Conditional Approval)²³.

Cơ chế này cho phép, đối với những bệnh nhân nguy kịch, không có thuốc điều trị trong nước, sau khi hoàn thành thử nghiệm giai đoạn hai và chứng minh sự an toàn cũng như hiệu quả ban đầu, cấp phế chuẩn tạm thời trước tiên lên thị trường, nhưng phải hoàn thành giai đoạn ba trong thời hạn quy định.

• Những người ủng hộ tin rằng: Đối với bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối, thời gian chính là sự sống, không thể để bệnh nhân chết trong khi chờ báo cáo giai đoạn ba hoàn chỉnh.
• Những người nghi ngờ lo lắng: Liệu điều này có trở thành một cánh cửa sau để các nhà sản xuất tránh thử nghiệm lâm sàng? Nếu hiệu quả không như dự kiến, bệnh nhân bên cạnh tiền bạc, còn có thể trì hoãn liệu pháp truyền thống.

Phiên bản cuối cùng của luật kép lập dựng "tường lửa" nghiêm khắc:

1. Thu hẹp đối tượng: Chỉ giới hạn những ca nguy kịch sự sống hoặc mất khả năng nghiêm trọng.
2. Thẩm định chuyên môn: Phải qua thẩm định đơn lẻ nghiêm khắc của ủy ban chuyên gia Bộ Y tế.
3. Cơ chế khắc phục: Nếu xảy ra phản ứng không tốt, nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm tương ứng.

Cơ chế này thực ra chia sẻ cùng triết lý quản lý với EUA vaccine mRNA: khi bệnh không thể chờ, nhà nước phải thiết kế một "trước tiên cho giấy thông hành có điều kiện, vừa sử dụng vừa kiểm chứng" trạng thái trung gian. Tranh cãi lúc cao cấp năm 2021 qua EUA bằng "cầu nối miễn dịch"⁶, với tranh cãi phê chuẩn có điều kiện, về bản chất là cùng một câu hỏi: làm sao cân bằng giữa "cứu mạng phải nhanh" và "dữ liệu phải đầy đủ".

Từ Hạ Kiến Hối tới Diễn Giải Rõ Ràng Của Luật Kép

Luật kép rõ ràng vạch ra các ranh giới đạo đức: Cấm ứng dụng chỉnh sửa gen lên tế bào phôi, cấm chế tạo phôi nhân tạo lai, cấm buôn bán thương mại nguồn tế bào.

Những điều khoản này không phải viết từ không. Năm 2018, nhà khoa học Trung Quốc Hạ Kiến Hối sử dụng kỹ thuật chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9, cải tạo gen CCR5 của phôi thai song sinh, cố gắng làm cho những bé gái miễn nhiễm một phần lây nhiễm HIV. Hai bé gái song sinh Nà Na và Lộc Lộ sinh ra tháng 11 năm 2018, sự kiện gây ra sự chỉ trích mạnh mẽ từ giới khoa học toàn cầu, Hạ Kiến Hối bị phạt ba năm, phạt tiền 3 triệu nhân dân tệ, tháng 4 năm 2022 được phóng thích²⁴.

Sau sự kiện Hạ Kiến Hối, tất cả các quốc gia trên toàn cầu trong lập pháp liệu pháp tái sinh mô đều bắt đầu đẩy "chỉnh sửa gen phôi thai loài người" từ "xám" tới "cấm rõ ràng". Luật kép của Đài Loan là phiên bản cụ thể của làn sóng phản ứng thứ ba châu Á (sau năm 2014 Nhật Bản và năm 2022 Singapore), đưa mục đích cấm vào các điều luật, làm cho những người vi phạm có trách nhiệm pháp luật, có phạt, có tên.

✦ Tiến bộ khoa học sẽ không lót đường cho đạo đức. Lập pháp quốc gia chỉ là dán băng cảnh báo ở vách đá mà khoa học có thể rơi khi leo dốc. Ranh giới đạo đức của luật kép và mở rộng tương lai của nền tảng mRNA sang liệu pháp ung thư, liệu pháp gen, liệu pháp bệnh hiếm, sẽ tiếp tục được kiểm tra trong thập niên 2030.

Ngân Hàng Tế Bào Châu Á, và Nền Tảng mRNA Chưa Sẵn Sàng

Khi luật kép hạ cánh, bản đồ công nghệ sinh học Đài Loan đang trải qua một biến động địa mạch:

1. Sự trỗi dậy của CDMO (Dịch vụ Phát triển Ký hợp đồng và Sản xuất): Đài Loan sở hữu gene ký hợp đồng mạnh. Khi tiêu chuẩn được xác lập, các nhà sản xuất dược phẩm quốc tế sẽ sẵn sàng hơn để ký hợp đồng chuẩn bị tế bào cho các nhà máy tuân thủ Đài Loan.
2. Kết nối hệ thống bảo hiểm: Sau khi luật pháp được xác lập, bảo hiểm thương mại tư nhân mới dám thiết kế các chính sách cho liệu pháp tế bào, do đó giảm bớt gánh nặng cho bệnh nhân.
3. Tích hợp y tế chính xác: Kết hợp với dữ liệu y tế toàn dân mà Đài Loan tự hào, có thể dự đoán chính xác hơn loại tế bào nào hiệu quả nhất cho bệnh nhân có đặc điểm gen nào.

Nhưng ở một góc khác của cùng bản đồ, tiến độ của nền tảng mRNA không theo kịp tốc độ của luật kép. Nhà máy tiên phong mRNA của Viện Trung ương Nghiên cứu khởi động đầu năm 2024 quy mô vẫn là "căn cứ kiểm tra lâm sàng của một vài trăm liều vaccine". Viện trưởng của Viện Trung ương Nghiên cứu tự định hướng: "Nhà máy tiên phong mRNA có quy mô cực kỳ nhỏ, khoảng một vài trăm liều vaccine kiểm tra lâm sàng sử dụng, không phải 'nhà máy' mà mọi người thường hiểu"²⁵. Cùng năm, "Giải thưởng Tương lai mRNA Đài Loan Moderna" công bố năm hướng kỹ thuật giành giải (liệu pháp miễn dịch ung thư, tế bào NK kết hợp y tế nano, đóng gói mRNA protein nano hạt tự động, vaccine sốt xuất huyết, kỹ thuật RNA vòng)²⁶, nhưng cho tới năm 2026, Đài Loan vẫn chưa hoàn thành bất kỳ vaccine mRNA tự chủ nào hoàn thành thử nghiệm giai đoạn ba để lấy giấy chứng nhận thuốc thường xuyên.

📝 Ghi chú curators: Đài Loan có lợi thế trong liệu pháp tế bào (ký hợp đồng sản xuất chính xác, dữ liệu y tế toàn dân, văn hóa sản xuất phòng sạch) không tự động sao chép lên nền tảng mRNA. Rào cản vào liệu pháp tế bào là nhà máy GMP + đội ngũ chuẩn bị, 30 năm tích lũy ký hợp đồng công nghệ sinh học của Đài Loan đủ rồi. Rào cản vào nền tảng mRNA là phần LNP (hạt nano lipid), nguyên liệu plasmid DNA mẫu, thuật toán thiết kế trình tự, mRNA in vitro transcription sản xuất hàng loạt, bốn mục đó Đài Loan hiện đang ở giai đoạn học tập. Luật kép lập xong rồi, luật lập tiếp không sẽ tự động giúp Đài Loan mọc ra nền tảng mRNA.

Kết Luận: Giá Của Phép Lạ Là Sự Kiên Trì Bình Thường

Katalin Karikó tháng 5 năm 2021 tại hoạt động của Đại học Szeged ở Hungary. Bà lấy bằng tiến sĩ Hóa sinh tại trường đại học này, năm 1985 bà rời Hungary mang theo $1,200 may vào một con gấu bông của con gái. Photo: University of Szeged. CC BY-SA 4.0 via Wikimedia Commons.

Ngày 2 tháng 10 năm 2023, điện thoại của Ủy ban Nobel ringing.

Karikó nói với đài phát thanh Thụy Điển, bà mẹ của bà hàng năm sẽ nghe Ủy ban Nobel thông báo người đạt giải. "Tôi chỉ cười nhạt, bởi vì tôi chưa bao giờ được tài trợ, cũng không bao giờ có đội. Tôi thậm chí không phải giáo sư, bởi vì tôi bị hạ chức, vì vậy tôi cũng không đặt nó lên trái tim. Tôi trả lời: 'Không thể'"³.

Rất tiếc rằng, mẹ của Karikó đã khuất núi 5 năm trước, không kịp nhìn thấy con gái mình thực sự lấy được Giải Nobel³.

Hai tháng sau, ngày 7 tháng 12 năm 2023, Karikó phát biểu Bài giảng Giải Nobel tại Aula Medica của Karolinska Institutet ở Stockholm, chủ đề là 〈Developing mRNA for therapy〉. 30 năm ngoan cường, được nói ra hoàn chỉnh.

Kênh chính thức Nobel Prize: Bài giảng Giải Nobel của Katalin Karikó ngày 7 tháng 12 năm 2023 "Developing mRNA for therapy". Từ năm 1985 rời Hungary, năm 1995 bị Đại học Pennsylvania hạ chức, năm 2005 công bố bài báo đột phá nucleoside chưa được sửa đổi, cho tới năm 2020 BNT/Pfizer đưa công nghệ này vào tay hàng tỷ người — 38 năm nén lại trong 30 phút, bà phía trước sân khấu không dùng nữi giấy.

Mỗi khi tôi bước ra khỏi phòng sạch, cởi bộ quần áo bảo vệ nặng nề, nhìn vào mặt trời chiều ngoài cửa sổ, tôi luôn nhớ tới những mã số được giao phó trong tay chúng tôi. Những mã số đó đằng sau, là những gia đình vỡ vụn, những hy vọng không chịu bỏ cuộc. Ở một dây chuyền sản xuất nào đó ở Mainz Đức, vaccine mRNA BNT thứ 500 tỷ liều có lẽ đang ra khỏi nhà máy; vào cùng một chiều hôm đó, tại một phòng sạch ISO 5 nào đó ở Công viên Khoa học Đào Viên, nhân viên chuẩn bị tế bào vẫn im lặng từ từ thay thế môi trường nuôi cấy. Hai loại thuốc cứu mạng, hai phương pháp sản xuất, đều là con người đang chờ pháp luật bắt kịp khoa học.

Việc thông qua Luật Kép Tái sinh Mô, sẽ không làm phép lạ trở nên giá rẻ trong một đêm. Nghiên cứu vẫn khó khăn, chi phí vẫn cao, ranh giới khoa học vẫn tồn tại. Nhưng ít nhất, từ bây giờ, khi bác sĩ Đài Loan nói với bệnh nhân "chúng ta vẫn còn tùy chọn liệu pháp tế bào", đó là một hy vọng thực sự dựa trên bảo vệ luật pháp quốc gia, hỗ trợ dữ liệu khoa học, cũng như không biết bao nhiêu nhân viên chuẩn bị trong phòng sạch bảo vệ tiêu chuẩn.

Mỗi tháng 10, một bà cụ Hungary từng mở radio, nghe im lặng Ủy ban Nobel công bố người đạt giải. Con gái từng nói lại bà: "Không thể." Ngày 2 tháng 10 năm 2023, bà không nghe được, năm năm trước bà đã đi. Nhưng ngày 2 tháng 9 năm 2021 lúc 7 giờ sáng khi 93 triệu liều BNT hạ cánh sân bay Đào Viên, mỗi cánh tay Đài Loan đã được tiêm BNT, chính là câu trả lời bà chờ đợi 38 năm.

Đọc thêm:

• Hệ thống Y tế Công cộng và Phòng chống Dịch của Đài Loan — Bối cảnh đầy đủ của hệ thống phòng chống dịch Đài Loan trong thời kỳ COVID-19, việc mua BNT năm 2021 là một đoạn trong đó
• Luật Y tế — Luật Kép Tái sinh Mô là một luật đặc biệt độc lập từ Luật Y tế; Luật Y tế là luật gốc về quy định y tế cơ sở của Đài Loan
• Phát triển Ngành Công nghệ Sinh học Đài Loan — Bối cảnh toàn thể công nghệ sinh học từ học xây dựng tới công nghiệp, liệu pháp tế bào và nền tảng mRNA đều là nhánh của nó
• Y tế Đài Loan và Bảo hiểm Y tế Quốc dân Toàn dân — Liệu pháp tế bào có thể được đưa vào trang trí bảo hiểm y tế toàn dân hay không, là chìa khóa của tầm nhìn "Ngân hàng Tế bào Châu Á"; cấu trúc ngân sách tổng dân số bảo hiểm cũng xác định con đường thương mại hóa liệu pháp tái sinh mô
• Ngành Công nghệ Y tế Đài Loan — Sản xuất thuốc mới và khía cạnh công nghiệp CDMO, bổ sung với quan điểm tuân thủ của bài viết

Nguồn Hình Ảnh

Bài viết sử dụng 3 hình ảnh được cấp phép CC, tất cả được lưu trữ tại public/article-images/society/ để tránh kết nối nóng đến máy chủ nguồn:

• Drew Weissman và Katalin Karikó hình ảnh huy chương Khoa học Sự sống năm 2022 — Photo: Thorne Media, 2022-06-16, CC BY 3.0, Commons File:Drew_Weissman_and_Katalin_Karikó_Life_Science_Medalists.jpg
• Sơ đồ cấu trúc phân tử mRNA — Image: Daylite, 2008-02-11, Public Domain, Commons File:MRNA_structure.svg
• Katalin Karikó năm 2021 tại Đại học Szeged — Photo: Szegedi Tudományegyetem (University of Szeged), 2021-05-21, CC BY-SA 4.0, Commons File:Karikó_Katalin_Szegeden.jpg

Tài Liệu Tham Khảo